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漩渦振蕩器在奮乃靜緩釋微球藥動力學研究中的

返回列表 來源:未知 發布日期:2019-08-08 10:20【
0 引 言

奮乃靜為吩噻嗪類的哌嗪衍生物,白色或淡黃色結晶粉末,臨床為精神障礙類藥物,有較強的副作 用,限制了臨床應用范圍 。聚乙二醇是乙二醇的高分子聚合物,生物降解性好、無毒副作用 。聚 乙二醇修飾的奮乃靜藥物,制備成注射型緩釋微球制劑,通過肌肉注射小鼠局部給藥,對聚乙二醇奮乃 靜接枝物緩釋微球進行了小鼠體內藥動學研究,能夠起到較好的緩釋效果。


1 儀器與試劑

1.1 儀器


高效液相色譜儀(日 本 島 津 株 式 會 社 LC-10AT 型)、DiamonsilC18色譜 柱(北京迪馬科技有限公 司)、柱溫箱(天津威儀科技有限公司)、臺式高速離心機(湖南星科科學儀器有限公司)、電子分析天平 (上海舜宇恒平科學儀器公司)、漩渦振蕩器(海門市其林貝爾儀器有限公司)、實驗室超純水儀(西安優 普儀器設備有限公司)、電熱恒溫水浴鍋(天津市泰斯特儀器有限公司)。


1.2 藥品試劑

奮乃靜原料藥(湖北鑫潤德化工有限公司)、奮乃靜緩釋微球(自制)、鄰苯二甲酸二乙酯(分析純)、 甲醇(色譜純)、三乙胺(分析純)、醋酸(分析純)、二氯甲烷(分析純)、小鼠(哈爾濱醫科大學)。



2 奮乃靜體內血藥濃度分析方法的建立

2.1 奮乃靜標準液與內標液的制備


精確稱取奮乃靜原料0.25g置于小燒杯中,用甲醇溶解,將溶液轉移入250mL棕色容量瓶中,用甲醇稀釋至刻度,搖勻,配制成1.00mg/mL的儲備液 A;精確移取儲備液 A2.5mL于250mL棕色容量 瓶中,搖勻稀釋至刻度,配制成10μg/mL的儲備液 B;均置于冰箱4 ℃下保存,待用 。經實驗摸索,用鄰苯二甲酸二乙 酯為內 標 物。精 確 稱 取 鄰 苯 二 甲 酸 二乙酯0.25g,置于250mL 棕色容 量瓶 中,用 甲 醇 溶 解 并 稀 釋 至 刻 度, 配制成1.00 mg/mL 的鄰 苯 二 甲 酸 二乙酯甲 醇 溶 液 A。精 確 移 取 鄰 苯 二甲酸二乙酯甲醇溶液 A2.5mL于 250 mL 棕 色 容 量 瓶 中,得 到 10 μg/mL的鄰苯 二 甲 酸 二 乙 酯 的 甲 醇 溶液 B。置 于 冰 箱 4 ℃ 下 保 存,待用。



2.2 液相色譜條件

色譜柱 為 DiamonsilC18柱(250 mm×4.6mm,5μm);流動相為pH 為3.4的緩 沖 液(500 mL 超純水中空白血漿中加內標物鄰苯二甲酸二乙酯高效液相色譜圖 加入2 mL 三乙 胺,用 冰 醋 酸 調 節 pH 為3.4)-甲 醇 (32:68);流 速 0.8 mL/ min;柱溫30℃;檢測波長258nm;進樣 量20μL。



2.3 血漿樣品的處理

精確 抽 取 0.25 mL 血漿 樣 品 放 到 錐形離心管中,精確滴入甲醇0.15mL, 漩渦震蕩3min,離心機10000rpm 轉 速高速 離 心10 min,濾去 混 濁 物,轉 移 上清液至 另 一 離 心 管,在 80 ℃ 水浴 條 件下 揮 干 甲 醇,再 向 該 離 心 管 中 滴 加1 mL 二氯甲烷,渦旋振 蕩3 min,離心 機 10000rpm 的轉速高速離心10min,濾 去混濁物,得 到 清 液,50 ℃水浴 條 件 下 揮干二氯甲烷。向離心管中加入0.25mL 流動相復溶,0.22μm 微孔濾膜過濾,高效液相色譜進樣20 μL。



3 奮乃靜緩釋微球小鼠體內血藥濃度分析

3.1 實驗準備工作


昆明種小鼠,共40只,雄鼠20只,雌鼠20只,實驗前禁食12h,給藥4h后統一喂食。



3.2 小鼠給藥方案

按照成人體重奮乃靜的給藥劑量換算,按20天計算小鼠給藥劑量,每只小鼠注射聚乙二醇奮乃靜 接枝物的緩釋微球的劑量為23mg(含奮乃靜藥0.3mg),即精密稱?。玻常恚缇垡叶紛^乃靜接枝物的 緩釋微球40份,分別置于1.5mL 離心管中,加入0.1mL 注射級大豆油,渦旋震蕩3min,超聲震蕩5 min,得聚乙二醇奮乃靜接枝物的緩釋微球注射劑。用1mL注射器抽取注射劑,分別給每只小鼠注射奮乃靜緩釋微球后平均血藥濃度-時間曲線 腿外側皮下注射緩釋藥物 。



3.3 小鼠血樣采集

從給藥時刻開始計時。在給藥后0.5天,1天,3天,5天,7天,9天,11天,13天,15天,20天從小鼠 眼眶取血0.5mL,將取出的血漿立即移入內部涂有肝素的小離心管中,3000rpm 離心10min,分離得 到血漿,放置在冰箱4 ℃中保存 。每次?。粗恍∈蟮难獦?,高效液相色譜儀進樣分析,代入標準曲 線,取四個樣品的血藥濃度平均值。



3.4 實驗結果分析

按照上文的血漿樣品處理方法進行操 作,以鄰苯二甲酸二乙酯為內標物,記錄奮 乃靜的峰面積和鄰苯二甲酸二乙酯的峰面 積,取比值代入奮乃靜血漿標準曲線。 小鼠在 注 射 奮 乃 靜 緩 釋 微 球 之 后,各 時間點血藥濃度的平均值與時間的關系。 注射奮乃靜緩釋微球制劑第5天左右小鼠血藥濃度達到高值,奮乃靜血藥濃度約為55ng/mL,且在其后8天血藥濃度較為平穩,奮乃靜血藥 濃度維持在55~60ng/mL之間,在注射奮乃靜緩釋微球制劑后13天血藥濃度開始下降,奮乃靜血藥 濃度為50ng/mL,注射奮乃靜緩釋微球制劑20天后,奮乃靜血藥濃度為30ng/mL。效果較為理想。




 

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